Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστoύ ( ΤΝΒC) εμφανίζεται σε ένα ποσοστό περίπου 20% των ασθενών με καρκίνο του μαστού παγκοσμίως. O TNBC αποτελεί μια από τις πιο επιθετικές μορφές κακοήθειας, με χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σχέση με τον ορμοευαίσθητο καρκίνο του μαστού.
Μέχρις στιγμής η χημειοθεραπευτική αντιμετώπιση του TNBC είναι παρόμοια με αυτή των άλλων HER2- όγκων του μαστού, αλλά στο εγγύς μέλλον, θα υπάρξουν νέα θεραπευτικά σχήματα με τα οποία θα μπορέσει να επιτευχθεί μια πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση. Οι νέες αυτές πρωτοπόρες θεραπείες αναλύονται πιο κάτω.
Xρήση πλατινούχων σκευασμάτων
Σε δυο κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν την GeparSixto και την CALGB 40603 μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα της προσθήκης της καρβοπλατίνας στην προτεινόμενη θεραπεια με ανθρακυκλίνες και ταξάνες ως νεο-επικουρική θεραπεία ασθενών με TNBC. Η ανάλυση των μελετών αυτών απέδειξε οτι βελτιώθηκαν σημαντικά τα ποσοστά της συνολικής ανταπόκρισης στην θεραπεία των ασθενών αυτών.
Σε μία άλλη κλινική μελέτη , 67 γυναίκες με εντοπισμένη μετάλλαξη των BRCA1 γονιδίων υποβλήθηκαν σε νεο-επικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη για τέσσερις κύκλους. Η παθολογική πλήρης ανταπόκριση επετεύχθη στο 67% των ασθενων.
Σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης III, 376 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στην χορήγηση καρβοπλατίνης (AUC 6) ανα τρείς εβδομάδες για 6 κύκλους ή στην χορήγηση ντοσεταξέλης 100 mg / m2 ανα τρείς εβδομάδες για 6 κύκλους. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης απέδειξαν ότι εντοπίστηκε σημαντική βελτίωση της συνολικής ανταπόκρισης από την χορήγηση της καρβοπλατίνας στο υποσύνολο των ασθενών με BRCA1/2 μεταλλάξεις.
Aναστολείς των κινασών της οικογένειας των Src
Aπό την μελέτη του γονιδιακού προφίλ εκφρασης ασθενών με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστου έχει παρατηρηθεί ότι στους ασθενείς αυτούς είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική η θεραπεία με αναστολείς του πρωτο-ογκογονιδίου Src. Το dasatinib είναι ένας από τους αναστολείς των κινασών αυτών και ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί φαίνεται να έχουν εμφανίσει σημαντικό κλινικό όφελος.
LHRH συζευγμένη με κυτταροτοξικά φάρμακα
Οι ειδικοί υποδοχείς για τον LHRH ανιχνεύονται στην υπόφυση καθως και στα κύτταρα των αρσενικών και των θηλυκών αναπαραγωγικών οργάνων. Επιπλέον αυτοί οι υποδοχείς έχουν ανιχνευθεί σε καρκινικά κύτταρα του μαστού, του προστάτη, των ωοθηκών και του ενδομητρίου. Με μελέτες έχει αποδειχθεί ότι σε περίπου 49% των όγκων ασθενών με TNBC εντοπίζεται έκφραση των LHRH υποδοχέων με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Το AEZS-108 είναι ένα υβριδικό μόριο που αποτελείται από δοξορουβικίνη σε σύνδεση με έναν αγωνιστή του LHRH. Τα αποτελέσματα μιας προκλινικής μελέτης επομένως απέδειξαν ότι το AEZS-108 έχει αποτελεσματική δράση σε κυτταρικές σειρές ασθενών με ΤΝΒC οι οποίοι είναι θετικοί στον υποδοχέα του LHRH.
Αντι-ανδρογόνα
Σε γυναίκες με προχωρημένο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τον υποδοχέα ανδρογόνων (AR) έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ αποτελεσματική η χορήγηση του enzalutamide. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης ΙΙ τα οποία παρουσιάστηκαν από την Tiffany Traina στο ΑSCO to 2015 και στην οποία συμμετείχαν συνολικά 118 γυναίκες με AR-θετικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού απέδειξαν ότι το 35% των ασθενών από τους 75 ασθενείς συνολικά που μπορούσαν να αξιολογηθούν εμφάνισε κλινικό οφελος. Επιπλέον το 29% των ασθενών εμφάνισε κλινικό όφελος για διάστημα μεγαλύτερο των 24 εβδομάδων.
Glembatumumab vedotin (GV)
Η γλυκοπρωτεΐνη ΝΜΒ (glycoprotein non- metastatic melanoma B) είναι ένας αρνητικός προγνωστικός δείκτης που υπερεκφράζεται στο 40% των ασθενών με TNBC. Η γλυκοπρωτείνη αυτή επάγει την αγγειογένεση στο σημείο του όγκου καθώς και την μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Το Glembatumumab vedotin είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα συζευγμένο με τον παράγοντα ΜΜΑΕ (monomethyl auristatin E) ο οποίος έχει ισχυρή κυτταροτοξική δράση και έχει την ικανότητα να να αναγνωρίζει και να συνδέεται ειδικά με την γλυκοπρωτείνη ΝΜΒ. Σε μια μελέτη φάσης II παρατηρήθηκε ότι σε υποομάδα ασθενών στους οποίους η γλυκοπρωτείνη ΝΜΒ υπερεκφράζεται περισσότερο από 25% στα κύτταρα του όγκου και τους χορηγήθηκε η συγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία η συνολική ανταπόκρισή τους στην θεραπεία βελτιώθηκε κατά 40%.
EGFR
Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR / HER1) υπερεκφράζεται σε ορισμένους TNBC όγκους. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ TBCRC 001 ασθενείς με μεταστατικό TNBC έλαβαν cetuximab ( αντι –ΕFGR μονοκλωνικό αντίσωμα) είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη. Στους 102 συνολικά ασθενείς με TNBC που μελετήθηκαν ένα ποσοστό 6% εμφάνισε ανταπόκριση στην μονοθεραπεία με cetuximab και ένα ποσοστό 16% των ασθενών ανταποκρίθηκε στην συνδυασμένη θεραπεία cetuximab με καρβοπλατίνη.
Aναστολείς της PARP ( poly adenosine diphosphate- ribose polymerase)
Η PARP συμβάλλει στην επιδιόρθωση της διάσπασης της αλυσίδας του DNA ενώ η ταυτόχρονη επιδιόρθωση και των δυο διασπόμενων αλυσίδων του DNA μπορεί να επιτευχθεί από την δράση των BRCA. Οι αναστολείς PARP μπορεί επομένως να είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού οι οποίοι διαθέτουν μεταλλαγμένο το BRCA γονίδιο.
Σε μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς που διαθέτουν BRCA1 ή BRCA2 μεταλλάξεις και προχωρημένο καρκίνο μαστού μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα του olaparib. Oι ασθενείς που συμματείχαν σε αυτήν την κλινική μελέτη διαχωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Στην πρώτη ομάδα (n = 27) στους ασθενείς έγινε χορήγηση olaparib στη μέγιστη ανεκτή δόση (400 mg δύο φορές ημερησίως), και στη δεύτερη ομάδα (n = 27) δόθηκε χαμηλότερη δόση (100 mg δύο φορές ημερησίως). Tα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης που σημειώθηκαν ήταν 41% για την πρώτη ομάδα και 22% για την δεύτερη ομάδα. Επομένως τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης παρέχουν μια θετική απόδειξη για την ευνοϊκή δράση του θεραπευτικού αυτού σχήματος .
Επιπλέον ένας άλλος αναστολέας, το veliparib δοκιμάστηκε σε συνδυασμό με την τεμοζολομίδη σε 41 γυναίκες με προχωρημένο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού σε μια μελέτη φάσης ΙΙ. Στην υποομάδα των ασθενών με μεταλλάξεις BRCA, η συνολική ανταπόκριση και το κλινικό όφελος που σημειώθηκαν ήταν 37,5% και 62,5%, αντίστοιχα.
Επίσης αξίζει να αναφερθεί ότι σε μια άλλη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ μελετήθηκε η δράση του iniparib αλλα τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν έδειξαν κάποιο στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος σε αυτούς του ασθενείς.
Αναστολή του PI3K / AKT / mTOR μονοπατιού
Το σηματοδοτικό μονοπάτι ΡΙ3Κ / Akt / mTOR ενεργοποιείται σε πολλούς τύπους καρκίνου. Η ενεργοποίηση του αυξάνει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, τους μεταβολικούς ρυθμούς τους, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ενώ παράλληλα επάγει και την αύξηση της αγγειογένεσης στο σημείο του όγκου. Η ενεργοποίηση αυτού του μονοπατιού έχει παρατηρηθεί σε ένα ποσοστό περίπου 10 % ασθενών με TNBC. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ LOTUS (η οποία δεν έει ακόμα ολοκληρωθεί ) μελετάται η αποτελεσματικότητα του Ιpatasertib (ενός αναστολέα της ΑΚΤ κινάσης) σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε ασθενείς με μεταστατικό ΤΝΒC.
